Tout le monde ne survivra pas. Une ancienne espèce extraterrestre, connue sous le nom de "Moissonneurs", a lancé une invasion totale, ne laissant dans son sillage que le chaos. La Terre a été prise et la galaxie est sur le point d'être anéantie. Vous êtes le seul à pouvoir arrêter les Moissonneurs. Échouez, et c'est l'extermination totale. Vous êtes le commandant Shepard, un personnage que vous pouvez forger à votre image. Vous choisissez la tournure des événements, quelles planètes visiter et quelles alliances former pour éliminer définitivement la menace des Moissonneurs. C'est vous qui décidez comment combattre : soit vous optez pour la manière forte, arme en main, soit pour la méthode douce, plus tactique, en faisant bon usage des couvertures ; utilisez l'ensemble de votre commando ou approchez l'ennemi tel un loup solitaire ; déchaînez la mort de loin ou battez-vous au corps à corps avec des attaques de mêlée dévastatrices.